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制药废水生物急性毒性研究

发布日期：2014-04-28 14:31 文章作者：周琳访问量：? 字体 :[ 大 ][ 中 ][ 小 ]

周琳邢书彬王洪华张焕坤赵卫凤河北省环境科学研究院，国家环境保护制药废水污染控制工程技术中心，河北石家庄，050037，zhoulin1014@sohu.com

摘要：制药行业废水中含有药物残留、药物中间体、制药过程中使用的活菌体以及有毒有害物质等特征污染物，通过废水排放等途径进入到环境，对水体生态安全及人民群众的身体健康具有潜在的威胁。本文针对制药企业特征污染物对生态及人体健康的危害，开展制药废水特征污染物生物急性毒性研究。

关键词：制药废水；特征污染物；急性毒性

化学合成类药物在相当长的时期内仍将是医药工业发展的主流，发酵类与生物工程类药物也进入了快速发展时期。一批具有产业集聚特征的医药工业集中区正在逐渐发展起来，高速发展过程中的环境污染问题成为影响我国制药行业可持续发展的关键。

发酵类制药生产工艺过程产生的废水污染源主要来自菌渣的分离、药物的提取、精制、溶剂的回收和设备及地面冲洗水等过程产生的各种废水。其废水中的污染物主要是发酵残余物，包括发酵代谢产物、残余的消沫剂、NH₃-N、凝聚剂和残留的药品及其降解物，以及在提取过程中进入废水中的各种有机溶剂、破乳剂和一些无机盐类等。化学合成类制药工艺中，企业往往使用多种优先控制污染物作为反应和净化的溶剂，包括苯、氯苯、氯仿等。其废水主要来源：工艺废水，例如失去效能的溶剂、过滤液和浓缩液；地板和设备的冲洗废水；管道的密封水；洗刷用具的废水；溢出水。清洗水中包括未反应的原材料、溶剂，并伴随大量的化合物，化合物随化学反应的不同而不同（例如：硝化、氨化、卤化、磺化、烃化反应）。

综上可知，化学合成类、发酵类等制药企业废水中含有药物残留、药物中间体、制药过程中使用的活菌体以及有毒有害物质等特征污染物，通过废水排放等途径进入到环境，对水体生态安全及人民群众的身体健康具有潜在的巨大威胁。制药废水中的药物残留及其他化学物质对生物是否有影响，并且如何评价影响的大小，目前，国内在这方面的研究较少，废水生物毒性及遗传毒性检测多用于实验研究，尚未用于废水监测，需要进一步深入研究。

一、制药废水特点

发酵类制药、化学合成类制药是制药行业的污染控制重点和难点。

发酵类药物的生产废水中含有高浓度的发酵残余物、破乳剂和残留抗生素效价以及药品提取过程加入的各种有机溶剂和无机盐，废水成分十分复杂、碳氮比例严重失调，含有大量硫酸盐、抗生素效价等生化抑制物，中间代谢产物和提取残留物浓度极高，大量母液间歇排放导致水量、水质波动很大。以发酵类抗生素工业废水为例，其废水特点是含有高浓度的有机物、硫酸盐、多种抑制物，碳氮比低，难降解有毒物含量高，废水水质和污染因子由于产品种类的不同而不同。发酵类废水水质成分复杂，有机物浓度高，溶解性和胶体性固体浓度高，pH值波动性大，温度较高，带有颜色和气味，悬浮物含量高。

化学合成类药物的生产过程主要以化学原料为起始反应物，通过化学合成先生成药物中间体，然后对其结构进行改造和修饰，得到目的产物，然后经脱保护基、提取、精制和干燥等工序得到最终产品。因使用原料多，合成过程长，装置排污形式多样，废水成分常有几十种或上百种，毒物浓度和pH变化大。产品品种多、产量变化大，废水水质、水量变化大。化学合成类制药废水的特点是用水量大，有机污染严重，产生的废水成份复杂，含有残留溶剂，废水可生化性较差，BOD₅、COD和TSS浓度高，流量大，pH波动范围为1.0～11.0。

二、制药行业特征污染物分析

本次研究根据制药废水的特点，参考美国制药工业排放标准、世界银行的相关标准、欧盟指令以及国内外优先控制污染物，结合制药废水特点，获得发酵类、化学合成类和制剂类等制药工业可能包含的特征污染物。

美国制药工业排放标准：美国制药工业很发达，拥有当前全球第一大规模的医药产品市场份额，同时，美国也是唯一制订完备的制药工业污染物排放标准的国家。参考美国制药污染物排放标准中的指标，对于本研究具有借鉴意义。美国制药工业水污染物点源排放标准收录在40 CFR 439部分，该标准中化学合成类和发酵类共采用了丙酮、4-甲基-2-戊酮（MIBK）、异丁醛等36项指标，制剂类采用了丙酮、乙酸正戊酯、乙酸乙酯等9项指标。

世界银行的相关标准：世界银行于1998年7月发布的《污染预防与消除手册》中规定了制药企业废气、废水及固体废物的排放标准指南。其中，废水排放标准中采用了pH、生化需氧量（BOD）、化学需氧量（COD）、可吸附有机卤化物（AOX）、总悬浮性固体（TSS）、矿物油和油脂、苯酚、砷、镉、六价铬、汞、活性成分（每种）等12项指标。

欧盟指令：欧盟在环境标准和污染控制方面的政策法规都是以指令形式给出的。其中《污染综合防治指令》（IPPC指令）针对六大行业（能源工业、金属制造加工业、采矿加工业、化学工业、废物管理和其他）建立了排放限值，目前还没有针对制药工业的污染控制指令，但是欧盟在《某些工艺和工业装置的有机溶剂排放限制》中，对制药工业有机溶剂的排放作出了规定，规定了有机化合物（VOCs）的排放限值。

国内外优先控制污染物：美国是最早开展优先控制污染物监测的国家,早在七十年代中期制订的“清洁水法”中就明确规定了129种优先污染物,其中114种是有毒有机污染物。1989年，中国环境监测总站利用全国污染源数据库，原辅材料名单，结合工艺路线及监测数据进行对比、综合分析，确定了主要工业点源排放的优先控制污染物，其中医药制造行业排放的优先控制污染物包括氯仿、溴甲烷、苯、甲苯、乙苯、氯苯、苯胺、苯酚、氯苯胺、硝基苯、对一硝基甲苯、对一硝基氯苯、对一硝基酚、丙烯腈和锌、铬、镍、汞及其化合物等18项。

表1列出了制药行业特征污染物。

表1 制药行业生物特征污染物一览表

污染物种类		依据
药物残留		调研结果
医药中间体		调研结果
有毒有害物质	化学合成类和发酵类：丙酮、4-甲基-2-戊酮（MIBK）、异丁醛、乙酸正戊酯、乙酸正丁酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲酸甲酯、戊醇、乙醇、异丙醇、甲醇、甲基溶纤剂、二甲亚砜、三乙胺、苯酚、苯、甲苯、二甲苯、正己烷、正庚烷、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、氯苯、邻二氯苯、四氢呋喃、异丙醚、二乙胺、乙腈等；制剂类：丙酮、乙酸正戊酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷等。	美国制药工业水污染物排放标准
	可吸附有机卤化物（AOX）、总悬浮性固体（TSS）、矿物油和油脂、苯酚、砷、镉、六价铬、汞、活性成分（每种）等。	世界银行相关标准
	氯仿、溴甲烷、苯、甲苯、乙苯、氯苯、苯胺、苯酚、氯苯胺、硝基苯、对一硝基甲苯、对一硝基氯苯、对一硝基酚、丙烯腈和锌、铬、镍、汞及其化合物等。	国内外优先控制污染物名单

三、国内外相关领域研究现状

急性毒性是指机体(人或实验动物)一次(或24小时内多次)接触外来化合物之后所引起的中毒效应，甚至引起死亡。

生物急性毒性检测,可分为实验室生物检测和野外(现场)生物检测。20世纪50年代美国学者首次进行工业废水对鱼的急性毒性试验。由于检测结果能反映污染负荷和生物学反应之间的定量关系,生物急性毒性检测在发达国家已成为制定有关环境法规和环境管理的重要支撑技术,广泛应用于水质标准、排放标准的制定、工业废水/污水排放的监控和风险管理、化学品的风险评价和管理、工程项目选址计划中的环境影响预测等。近20年来,发达国家在生物急性毒性试验方法学上取得了突破,实践证明生物急性毒性检测是实施环境风险管理的必要手段。

2002年，我国国家环境保护总局在出版发行了《水和废水监测分析方法》（第四版），该书在水和废水的生物监测方法一篇中列出了急性生物毒性测定及评价方法、生物危害性测定及评价方法。其中急性生物毒性测定包括藻类生长抑制试验、蚤类活动抑制试验、鱼类急性毒性试验和发光细菌的急性毒性试验。

2007年，我国国家环境保护总局出版发行了标准《危险废物鉴别标准急性毒性初筛》列出了的急性经口毒性试验、急性经皮毒性试验和急性吸入毒性试验等急性毒性试验评价方法和评价标准。

表2列出了我国环境保护部门制定的生物毒性测定和评价方法。

表2 生物毒性测试方法一览表

应用领域	序号	测试方法名称	方法来源
水生态	1	发光细菌急性毒性	《水和废水监测分析方法》（第四版）
	2	鱼类急性毒性
	3	藻类生长抑制试验
	4	蚤类活动抑制试验
危险废物	1	急性经口毒性试验	HJ/T153
	2	急性经皮毒性试验	HJ/T153
	3	急性吸入毒性试验	HJ/T153

（一）发光细菌急性毒性(试验)

以一种非致病的明亮发光杆菌作指示生物，以发光强度的变化为指标，测定环境中有害有毒物质的生物毒性的一种方法。发光细菌法可实现以下功能：对水、土、气中化合物的急性毒性评价；对工业废水，废气和固体废弃物的急性毒性与评价；对土壤重金属急性毒性效应测定和评价；对化学品的毒性评价与安全性评定和环境保护处理设施效果的监控。

（二）鱼类急性毒性(试验)

评价受试物对水生生物可能产生的影响，以短期暴露效应表明受试物的毒害性。在人为控制的条件下，所进行的各种鱼类毒性试验，不仅可以用于化学品毒性测定、水体污染程度检测、废水及其处理效果检查，而且可以为制订水质标准、评价水环境质量和管理废水提供科学依据。

四、制药废水特征污染物生物急性毒性评价指标的选取

目前，环境污染物的测定主要有理化方法和生物学方法。传统的理化分析方法能定量分析污染物中主要成分的含量，但不能直接、全面地反映各种有毒物质对环境的综合影响。水体中毒性污染物的富集，会对水生生态系统造成影响，有些毒性物质在很低浓度水平时亦显示出对生物强烈的毒害作用，以水生生物为受试对象的生物毒性测试弥补了理化检测在这方面存在的不足。

近年来，大量基于鱼类、蚤类、藻类及处于不同营养级微生物的生物毒性测试方法开始建立并迅速发展。由于动植物群体对各种毒物的敏感性不同，利用不同营养层次和不同栖息地的生物检验，比单一物种生物检验法更具代表性，因此，成组生物检验法已用于淡水、淡水沉积物和土壤等环境样品的毒性评价，结果表明，成组测试生物能合理地评价多种污染物引起的毒性污染强度。

本文根据制药行业特征污染物对生态和人体健康的危害，以生物急性毒性指标作为制药废水安全性评价筛选的主体，包括发光细菌急性毒性（试验）、鱼类急性毒性（试验）、遗传毒性（Ames试验）等。其中发光细菌急性毒性为制药工业水污染物排放标准中设置的指标，也是本文选用的测试指标。

（一）发光细菌法毒性实验

发光细菌法毒性实验是监测工业废水污染物综合毒性的一种简便易行的方法。发光细菌在干净水体中发光恒定，当受到污染毒物影响时，发光受到抑制，受抑制的程度与水体中毒物的总体浓度相关，故可以用生物与化学发光光度计测定其发光强度，评估该水样的毒性。发光细菌法可实现以下功能：对水、土、气中化合物的急性毒性评价；对工业废水，废气和固体废弃物的急性毒性与评价；对土壤重金属急性毒性效应测定和评价；对化学品的毒性评价与安全性评定和环境保护处理设施效果的监控。

利用生物发光细菌来监测废水毒性的方法，具有以下优点：生物机体小、种群数量大、生长繁殖快、保存简单方便、试验费用低、对环境变化的反应快、生长条件便利，并且同高等动物有着类似的物理化学特性和酶作用过程等特点，与其他水生生物测定的毒性数据有一定的相关性，因此，该方法对废水综合毒性的评价有重要意义。目前，发光细菌急性毒性为制药工业水污染物排放标准中设置的指标。

（二）评价标准

以汞离子浓度表示废水的综合毒性与发光细菌的抑光率有很好的相关性。

根据相对抑光率的不同将工业废水毒性分为相当HgCl₂溶液浓度>0.16mg/l、0.12-0.16mg/l、0.09-0.12mg/l、0.07-0.09 mg/l和<0.07mg/l五个等级，各个等级对应的毒性见表3。为各种废水的毒性提供了一个较为直观化的微量分级的客观标准。

表3 相当的汞离子浓度与工业废水毒性分级

毒性级别	剧毒	高毒	重毒	中毒	低毒
相当HgCl₂溶液浓度mg/l	≥0.16	0.120.16	0.090.12	0070.09	<0.07

五、测试结果及分析

通过对10家不同制药企业废水进行发光细菌急性毒性影响测试，结果见表4。

表4 发光细菌急性毒性影响测试结果一览表

序号	产品类型	进水急性毒性		出水急性毒性	是否达标
序号	产品类型	EC50	HgCl₂毒性当量 mg/L	HgCl₂毒性当量 mg/L	是否达标
1	青霉素等	4.64%		0.028	是
2	硫酸链霉素、双氢链霉素		0.184	0.0301	是
3	普鲁卡因青霉素、苄星青霉素和异恶唑类青霉素等半合成青霉素	10.22%		0.00082	是
4	青霉素G钾工业盐、6-APA中间体、7-ADCA中间体、头孢氨苄原料药、头孢拉定原料药、头孢拉定原料药、头孢拉定（精氨酸）原料药、头孢米诺钠等			0.186	否
5	6-APA、氨苄西林、阿莫西林、医用抗生素粉针剂、氨苄、青霉素、7-ACA等	1.55%		0.002	是
6	土霉素碱、玉米淀粉、蛋白质粉、玉米浆、玉米胚芽等		0.231	0.165	否
7	金霉素、盐酸金霉素等	7.10%		0.093	否
8	6-APA、阿莫西林	1.56%		0.032	是
9	6-APA、阿莫西林原料药、阿莫西林片剂、阿莫西林粉针剂、阿莫西林胶囊		0.227	0.027	是
10	土霉素、VB2、灰黄霉素、春雷霉素		0.147	0.031	是

通过对不同企业的废水进行发光细菌急性毒性试验。测试结果表明出水急性毒性的HgCl₂当量浓度范围为0.002mg/L～0.186mg/L，废水排放达标率为70%。现采用的废水处理方法对发光细菌急性毒性的去除率范围为28.6%～99%。

由测试结果可知，目前国内制药企业采用的各类废水处理方法均对其特征污染物的生物急性毒性有一定的减轻、治理作用，本文将会通过进一步的试验，加强制药废水特征污染物的生物急性毒性研究。

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